Святые с третьей улицы распались после того, как главный герой попал за решетку. В Saints Row 2 события сразу переворачиваются, когда игрок вступает в проект. Мы управляем протагонистом из первой части. В первом задании мы должны сбежать из тюрьмы и вытащить своего напарника — Джонни Гэта — из зала суда. По дороге в Стилуотер герои принимают решение воссоздать «Святых с 3-ей улицы». Постепенно мы обрастаем своим убежищем на краю города, потом нанимаем трёх головорезов, чтобы узнать, что творится в других бандах, а сами отправляемся в шахты Стилуотера. Эту территорию мы намерены забрать у бездомных.
Далее игрок выбирает, с какой из банд он будет вести войну. Сюжет зависит от того, какой выбор вы сделаете. Дети Самеди — раста-банда, которые поклоняются Богу Смерти в религии Вуду. Ездят исключительно на зеленых автомобилях и носят только зеленую одежду. Являются безобидными, если не развязать с ними войну. Управляет ими Генерал, который ездит на шестиколесном лимузине. Ронины — бывшие самураи, но так считают только представители банды. Управляют северной частью Стилуотера. Ездят на дорогих желто-черных автомобилях и мотоциклах такой же расцветки. Ходит легенда, что у главаря банды Г.Г. есть собственный бизнес в Японии, но он остался здесь из-за преданности Бусидо.
Братство — бедняки, разъезжающие на дешевых грузовиках. Носят с собой лом или молоток. Предлагают Святым сотрудничество с дележкой 20/80, но протагониста (-ку) не устраивает такой подход, поэтому он берет 100/0. Опасаться не стоит. Любят слушать тяжелую музыку. Ultor – самая сильная группировка. После смерти мэра Стилуотера, они захватили все торговые центры, магазины и крупные торговые точки. У них свой отряд спецагентов, которые носят одежду с эмблемой Ultor.
Как только вы убиваете Главаря любой банды, их автопарк автоматически переносится в ваш гараж. В игре доступен кооперативный и многопользовательский режимы. По факту, Saints Row 2 — это шутер, слешер, экономический симулятор от третьего лица. Внешность, пол, голос и всё остальное, связанное с кастомизацией персонажа, можно изменить во время игры. Также вы можете купить магазинчик или целую сеть, чтобы они приносили вам прибыль.