В этой части Айзек Кларк по-прежнему пребывает в космосе и отбивается от пришельцев в шутере от первого лица. Мяса, крови, наготы, страха и ужаса стало заметно больше в Dead Space 2, а оторванные части тела — это уже общая флора базы. «Планетарный потрошитель» - космическая база из первой части, была завершенным для Айзека заданием. Он уничтожил артефакт, превращающий всех вокруг в некроморфов.
Но главный герой просыпается спустя три года в непонятном месте и видит, что ничего вокруг не изменилось, потому что артефакт перенесся на Титан, спутник Сатурна. Протагонист не помнит ничего, что произошло с ним за последние три года. Прогрессирующее психическое расстройство заставляет его постоянно нервничать, менять настроение, видеть свою погибшую девушку Николь. Хотя его боевые навыки обострились.
Шутер от третьего лица DP2 – это трагичная история инженера, спасшего нацию, но которого наградили не по заслугам. В начале сюжета он просыпается в психиатрической лечебнице после того, как его нашли беспутно дрейфующем на космической станции «Ишемура». Как только врачи диагностировали тяжелое заболевание мозга, его отстранили от дел, хотя на него не повесили «подписку о запрете выходить в открытый космос». Айзек бродил по лечебнице в поиске своей девушки, но его останавливает сумасшедший герой, прошедший с ним половину испытаний. Он утверждает, что они вместе могут уничтожить обелиск, который сейчас лечит на Титане.
В новой части практически не изменили геймплей, зато заметно поменяли отношение главного героя к объектам на карте. Теперь он может разбивать стекла, перемещать предметы, двигать ящики для своих нужд. Некроморфов теперь можно выкинуть в открытый космос, если вовремя разгерметизировать помещение (для этого на виду всегда красная кнопка). Персонаж теперь может летать, потому что костюм получил модификации. Также сам герой теперь постоянно вступает в диалоги и активно материться на происходящее. Однако после 6 главы (всего их 15) говорить становится просто не с кем.