Mary Skelter: Nightmares представляет собой японский dungeon crawler с элементами визуальной новеллы и фансервисом. В игре вид от первого лица, но во время диалоговых сценок показывают персонажей. Графика стилизована под аниме. По сюжету современный город поглотила живая тюрьма, а городские улицы заполонили различные монстры. Группа людей пытается отыскать путь наружу и всех спасти. У них есть ударный отряд из Кровавых Дев. Это обладающие разными способностями девушки, названые в честь героинь известных европейских сказок: Рапунцель, Белоснежка и т. п. История начинается с того, что Красная Шапочка спасает Джека и его подругу Алису из заточения и предлагает присоединиться к ним.
Джек умеет прикрывать своим телом напарниц, принимая весь удар на себя, и влиять на их состояние. А сами девушки могут наносить урон чудовищам, применять умения с магией и всё в таком духе. В ходе поединков они покрываются кровью поверженных соперников. Она их усиливает и помогает исцеляться. Чтобы конкретная дама восстановила здоровье или получила дополнительное усиление, ей нужно слизать эту жидкость с любой боевой подруги. Поединки в Mary Skelter: Nightmares пошаговые. Сражения строятся на поиске уязвимостей у врагов (примерно как в серии Persona). Молодые женщины могут впадать в подобие ярости. В нем они сильнее бьют недругов и получают доступ к уникальным навыкам. После победы персонажи зарабатывают опыт и прокачиваются.
В перерывах между поединками команда изучает многоэтажные лабиринты. Все дороги рисуются на карте автоматически. На локациях можно найти переключатели, скрытые комнаты, сундуки с лутом, ловушки, переходы в другие зоны. Иногда группу бойцов преследуют особо сильные твари, от которых нужно убегать. Периодически надо возвращаться на базу. Там разрешают сохраняться, дарить девушкам подарки (и посещать их комнаты), улучшать экипировку, менять профессии, открывать способности, получать новые костюмы, общаться с NPC, участвовать в мини-играх с эротическим уклоном.