Как только Umbrella пала, как организация, Крис Рэдфилд стала членом B.S.A.A. В Resident Evil 5/ Biohazard 5, во всем мире ведется активное изобретение улучшенного биологического оружия и его последствий, а также в тайных сообществах проходят сделки по продаже и покупке этой ценности. Крис отправляется в Кижуджу, на западноафриканской стороне, и пытается пресечь очередную сделку по продаже оружия. Там героиня встречается с напарницей Шевой Аломар и информатором из B.S.A.A.. Тот сообщает местоположение Ирвина — террориста, участвующего в сделке, и все герои направляются зачистить помещение, где будет сделка. Внезапно они замечают, что все жители вокруг стали слишком агрессивными, и Крис понимает, что биологическое оружие начало своё действие везде.
Помимо того, что инфекция распространяется быстрее, противники сделали новый вид мутанта — B.O.W. - напоминающего огромный комок пиявок. Именно он уничтожил отряд «Альфа», который должен был зачистить место сделки, однако мы видим только командира отряда, который передает нам сведения о новом вирусе, который, точно испанская лихорадка в 2004 году, перекидывается на людей с огромной скоростью.
Всю сюжетную компанию игрок будет уничтожать и убивать в новой графике от разработчиков, однако сразу скажем, что у игры есть один заметный минус: стрелять на бегу и прицеливаться мы также не можем. Зато нам подарили 6 глав, точно следующих линейному сюжету. На всех локациях нам подарили не только боевик и экшн, но и головоломки с элементарным поиском ключей. Также доработана функция покупки, ремонта и обновления снаряжения перед началом игры. Ещё сильно улучшили инвентарь. В нем больше ячеек, но его открытие в самой игре не останавливает процесс вокруг, поэтому игроку придется быстрее принимать решения о выборе подходящего предмета.