Первая часть Left 4 Dead насчитывает 6 кампаний, по несколько уровней в каждой. История и хронология глав связана между собой, что не даст геймеру запутаться в сюжете. В начале каждой области персонажи появятся на контрольной точке, в которой смогут подобрать оружие, боеприпасы и отправиться в дальнейший путь.
Соединенные Штаты Америки охватил неизвестный вирус, превращающий людей в ужасных монстров с приступами агрессии и бешенства. Главные персонажи, 4 человека, должны добраться до места эвакуации, чтобы покинуть место заражения. Для этого им предстоит пройти через большое количество препятствий и сотни Зараженных.
Пользователь способен взять управление над 1 из 4 протагонистов во время прохождения уровня. Сражайтесь за Билла, Френсис, Зой или Луис, у которых была не очень легкая и слаженная жизнь. Используйте дробовик, снайперскую винтовку, автоматы, пистолеты или холодное оружие, чтобы убивать монстров. В непредвиденных ситуациях, герой может подбирать окружающие предметы, нанося летальные удары вещью по Зараженному.
Следуйте сюжетным главам, либо примите участие в разнообразных режимах и пройдите кампанию с другими пользователями. В «Сражении» игрокам понадобиться поделиться на две команды: людей и монстров, чтобы набирать очки, и убивать друг друга. Сражайтесь как Толстяк, Охотник или Курильщик, если выбрали сторону зомби. Либо постарайтесь продержаться наибольшее количество времени в «Выживании» с непрекращающимся наступлением Зараженных.