События Saints Row 2022 разворачиваются в мегаполисе Санто-Илесо, который находится на юго-западе Соединенных Штатов. Игроки выступают в роли босса группировки под названием Святые. В нее входят такие герои, как Нина - механик и знаток автомобилей, Кевин - диджей и мастер-вор, а также Эли - умный и расчетливый бизнесмен. Протагонистам потребуется противостоять трем групировкам: Los Panteros (Пантеры) - мастера рукопашного боя, The Idols (Идолы) - заядлые тусовщики и Marshall Defense Industries (Маршаллы) - влиятельные корпораты.
Город состоит из 9 районов, среди которых Ранчо Провденсио, Эльдорадо - мекка азартных развлечений, Монте Виста, пригород и сельская местность. Каждый район населен уникальными персонажами и жителями. В Saints Row 2022 потребуется захватить все районы города, отбивая их у враждующих конкурентов. Пустые участки можно выкупать, открывая на них нелегальный бизнес. Любой транспорт можно угнать или купить. Авто подлежит тюнингу и ремонту.
Арсенал состоит из оружия ближнего боя и многочисленных пушек, включая пистолеты, дробовики, винтовки, ракетницы или гранаты. Впервые в серии появился вингсьют. В Сейнтс Роу 2022 можно создать своего персонажа или членов банды. Имеется возможность выбрать пол, цвет кожи, нанести на тело татуировки, шрамы и другие уникальные атрибуты героя. Доступен широкий выбор разнообразной одежды и аксессуаров. Вещам можно менять цвет, задавать различные логотипы и многое другое. Перезапуск отходит от безбашенного юмора предыдущих частей, делая упор на реализм и приземленность. Сюжетная кампания состоит из основных и второстепенных квестов. Чтоб получить доступ к определенному заданию, потребуется строить Бизнес-империю и прокачивать финансовое состояние Святых.